DRA. MARTA VIVES-PI

Inmunología de la Diabetes
SERVICIO DE INMUNOLOGÍA

Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Instituto de Salud Carlos III
Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol
08916 Badalona BARCELONA

AVANCES EN EL ÚLTIMO AÑO

El proyecto de la Dra. Marta Vives-Pi

Terapia contra la autoinmunidad para la prevención y la curación de la diabetes tipo 1. Nanopartículas tipo liposoma que re-educan el sistema inmunológico para permitir la regeneración de las células beta.

Actualizado: 27-04-2021

1. Introducción

La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) está causada por la destrucción de las células β por parte del sistema inmunitario. Afecta mayoritariamente a niños y jóvenes y su incidencia va en aumento. Afortunadamente, desde hace 100 años, la insulina es un buen tratamiento para la enfermedad, pero no evita las complicaciones secundarias a largo plazo y la afectación en la calidad de vida de las personas con DMT1 y sus familias. Las causas de la enfermedad se desconocen, lo que dificulta avanzar hacia su curación. Para detener la destrucción de las células β es imprescindible detener la autoinmunidad. El objetivo del grupo Inmunología de la Diabetes del Instituto de Investigación Germas Trias i Pujol, es contribuir al desarrollo de una estrategia para corregir la autoinmunidad en la DMT1, re-educando el sistema inmunitario de forma definitiva mediante inmunoterapia. Los miembros del equipo durante esta etapa han sido:

Marta Vives-Pi, líder del grupo e investigadora principal
Silvia Rodríguez-Fernández, investigadora post-doctoral
David Perna-Barrull, investigador post-doctoral
Adrián Villalba, investigador pre-doctoral
Laia Gómez-Muñoz, investigador pre-doctoral
Marta Murillo, facultativa especialista en Pediatría
Joan Bel, facultativo especialista en Pediatría
Federico Vázquez, facultativo especialista en Endocrinología
Eva Aguilera, facultativa especialista en Endocrinología
Rosa M Ampudia, técnico de investigación

2. Avances 2020-2021

Nuestro proyecto se centra en detener la autoinmunidad contra las células β mediante nanopartículas diseñadas por nuestro grupo -llamadas liposomas– capaces de detener la autoinmunidad y prevenir la DMT1 experimental. La terapia actúa re-educando el sistema inmunitario, mediante el efecto sobre unas células del sistema inmunitario llamadas dendríticas. Estas células son capaces de mandar un mensaje de tolerancia al sistema inmunitario, aumentando la acción de los linfocitos ‘buenos’ que detienen la autoinmunidad de manera segura, específica y a largo plazo.  El objetivo del proyecto en estos dos últimos años era seleccionar el mejor liposoma para la DMT1 (entre varias formulaciones) y confirmar su biocompatibilidad y la ausencia de efectos secundarios. Al mismo tiempo, estamos trabajando en terapias combinadas para un doble efecto, tanto modulando el sistema inmune como regenerando las células β (apartado 2.1). También seguimos investigando las alteraciones inmunológicas en la sangre (biomarcadores) en distintas fases de la enfermedad, especialmente en la fase de remisión parcial (luna de miel), fase en la que habría un intento espontáneo de frenar la autoinmunidad (apartado 2.2). Finalmente, destacar la línea de investigación sobre los efectos de los glucocorticoides sobre el sistema inmunitario prenatal y su influencia en la DMT1 (apartado 2.3).

2.1 Estudio nº 1. Inmunoterapia para la DMT1. Esta línea desarrolla una terapia innovadora basada en la modulación de la respuesta inmune. Se diseñaron nanopartículas (tipo liposoma) que re-educan el sistema inmunitario y detienen la destrucción de las células β. La inmunoterapia actúa de manera específica, segura, definitiva y sin efectos secundarios. Ha sido testada en ratones con DMT1 y en células del sistema inmunitario de pacientes adultos y pediátricos, con resultados prometedores. Al recuperar la tolerancia hacia las células β, se abre la puerta a la regeneración de los islotes. Proyecto financiado por la Fundació La Marató de TV3, AGAUR-Generalitat de Catalunya, Instituto de Salud Carlos III y Fundación DiabetesCero (ver artículos). 

  • Estudio publicado en la revista Artif Cell Nanomed Biotech:

Villalba A, Rodriguez-Fernandez S, Ampudia RM, Cano-Sarabia M, Perna-Barrull D, Bertran-Cobo C, Ehrenberg C, Maspoch D, Vives-Pi M. Preclinical evaluation of antigen-specific nanotherapy based on phosphatidylserine-liposomes for type 1 diabetes. Artif Cell Nanomed Biotech. 48 (1):77-83, 2020.  

http://dx.doi.org/10.1080/21691401.2019.1699812

Se llevó a cabo un estudio con distintas formulaciones de liposomas, y se seleccionaron los más eficientes para detener la autoinmunidad en DMT1 experimental. Esta inmunoterapia no mostró toxicidad, alteraciones del comportamiento ni cambios bioquímicos en la sangre del ratón, ni siquiera tras administraciones repetidas. Los liposomas con péptidos de autoantígenos actúan frenando la autoinmunidad de manera específica, segura y sin alterar el buen funcionamiento del sistema inmunitario. Estos resultados apoyan la capacidad de la inmunoterapia para re-educar y corregir al sistema inmunitario en la DMT1 experimental sin complicaciones secundarias. 

  • Estudio publicado en la revista Scientific Reports:

Villalba A, Rodriguez-Fernandez S, Perna-Barrull D, Ampudia RM, Gomez-Muñoz L, Pujol-Autonell I, Aguilera E, Risueño RM, Cano-Sarabia M, Maspoch D, Vazquez F, Vives-Pi M. Antigen-specific immunotherapy combined with a regenerative drug in the treatment of type 1 diabetes. Sci Rep 10:18927, 2020. https://doi.org/10.1038/s41598-020-76041-1

Al recuperar la tolerancia hacia las células β con la inmunoterapia, se permite la regeneración de los islotes y el avance hacia la curación de la DMT1. En los últimos dos años hemos trabajado en terapias combinadas con fármacos, para un doble efecto, tanto en el sistema inmune como en células β. En este sentido, y tras identificar un fármaco con capacidad para regenerar células β, se combinaron ambas estrategias con finalidad terapéutica en ratones con DMT1. El fármaco, es Liraglutide, un medicamento utilizado en pacientes con diabetes tipo 2; se demostró que Liraglutide aumenta la masa de células β en ratones mediante dos mecanismos: 1) la transdiferenciación de células alfa (productoras de glucagón) a células β y 2) la neogénesis a partir de ductos pancreáticos (Figura 1). La combinación de este fármaco con la inmunoterapia mejora la hiperglicemia en DMT1 experimental. Además, la terapia combinada no altera el efecto del fármaco ni de los liposomas, demostrándose en células del sistema inmunitario de pacientes con DMT1. Esta terapia combinada es una estrategia candidata prometedora para la DMT1.

Figura 1. Modelo de regeneración de células β inducida por Liraglutide. Fila superior: se eliminan las células β con estreptozotocina y se administra Liraglutide al ratón diabético, lo que causa transdiferenciación de células alfa (productoras de glucagón) a células β (productoras de insulina). Fila inferior: efecto del fármaco sobre los ductos pancreáticos, causando neogénesi de células β a partir de células ductales y nueva aparición de estructuras insulares (neo-islotes). Villalba A et al, Front Endocrinol, 11:258, 2020

 

2.2. Estudio nº 2. Etapas de la enfermedad y biomarcadores. En esta línea, exploramos los mecanismos asociados a la remisión parcial (luna de miel) al inicio de la DMT1, buscando alteraciones inmunológicas. La remisión parcial, fase poco estudiada, presenta alteraciones inmunológicas que sugieren una remisión de la autoinmunidad. Por tanto, es de gran interés caracterizar estos cambios en células y moléculas del sistema inmunitario de pacientes ya que podría ser un buen momento para administrar las futuras inmunoterapias y mejorar así su efecto. Proyecto financiado por el Instituto de Salud Carlos III y Fundación DiabetesCero (ver artículos). 

  • Estudio publicado en la revista Frontiers in Immunology.

Gomez-Muñoz L, Perna-Barrull D, Villalba A, Rodriguez-Fernandez S, Ampudia R, Teniente-Serra A, Vazquez F, Murillo M, Perez J, Corripio R, Bel J, Vives-Pi M. NK cell subsets changes in partial remission and early stages of pediatric type 1 diabetes. Front Immuno, 11:611522, 2021. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.611522


En este estudio se determinaron los cambios de un tipo de células del sistema inmunitario, los linfocitos NK (Natural Killer), en las etapas iniciales de la DMT1 pediátrica, con especial interés en la etapa de remisión parcial. Para ello se llevó a cabo un seguimiento en 17 niños recién diagnosticados de DMT1 y 17 controles de sexo y edad relacionadas, del Servicio de Pediatria (Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona) y Servicio de Endocrinologia Pediátrica (Hospital Parc Taulí, Sabadell). Los resultados indican cambios en los distintos tipos de células NK durante los 12 meses posteriores al diagnóstico y un aumento de linfocitos NK de tipo regulador (favorables para detener la autoinmunidad) tras el inicio clínico de la enfermedad (Figura 2). El aumento de linfocitos NK reguladores durante la progresión de la enfermedad, refleja las oscilaciones de la autoinmunidad y el intento de recuperar la tolerancia durante al inicio de la enfermedad y en especial en la etapa de luna de miel. Aunque hacen falta más estudios, estas células podrían ser nuevos biomarcadores inmunológicos candidatos indicadores de la progresión de la enfermedad.

Figura 2. Proporción de células NK reguladoras respecto al total de NK (izquierda) o respecto a NK efectoras (derecha) en sangre de individuos control y pacientes pediátricos con DMT1 en estadios iniciales de la enfermedad con (PR) o sin luna de miel (no PR). De Gomez-Muñoz L et al, Front Immunol 2021.

Los biomarcadores pueden identificar el momento óptimo para administrar una inmunoterapia en los ensayos clínicos y a estratificar los pacientes. Además, los biomarcadores específicos de las etapas de la DMT1 pueden tener un carácter predictivo. Por estas razones es necesario identificar las alteraciones en la fase de luna de miel y otras etapas de la DMT1.  

 

2.3. Estudio nº 3. Mecanismos patogénicos de autoinmunidad. Esta línea de investigación, en colaboración con la Universidad de Hamburgo, estudia los factores ambientales que influyen en la autoinmunidad contra las células β, con especial atención a la etapa prenatal. Nos interesa especialmente la maduración del sistema inmunitario en la etapa final del embarazo, y cómo ciertos fármacos administrados a la madre en esta fase modulan las defensas y por tanto la predisposición del bebé a desarrollar DMT1 y otras enfermedades autoinmunes. Proyecto financiado por German Research Council y Fundación DiabetesCero (ver artículos). 

  • Estudio publicado en la revista Frontiers in Endocrinology.

Perna-Barrull D, Gieras A, Rodriguez-Fernandez S, Tolosa E, Vives-Pi M. Immune system remodelling by prenatal betamethasone: effects on β-cells and type 1 diabetes. Frontiers in Endocrinology. 11:540, 2020. PMID: 32849311

https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00540

En este artículo resumimos los estudios previos sobre el efecto de la betametasona, un glucocorticoide administrado a mujeres con riesgo de parto prematuro (para madurar la función pulmonar del bebé), sobre el sistema inmunitario en desarrollo y sobre las células β. Se ha demostrado en ratones su efecto protector en la susceptibilidad a desarrollar DMT1. Se requieren futuros estudios en humanos para confirmar el papel de este fármaco. En este sentido, DiabetesCERO ha colaborado en la realización de encuestas para explorar el efecto de este fármaco en humanos. En colaboración con el Instituto de Investigación Vall d’Hebron (Barcelona), se están analizando los resultados de las encuestas recibidas en 2020, con datos de más de 900 niños.

Figura 3. Efectos del tratamiento prenatal con betametasona sobre las células β y el Sistema inmunitario del recién nacido. Creado con BioRender.com. De Perna-Barrull D et al, Front Endocrinol 2020.

2.4 Conclusiones. Nuestras líneas de investigación abordan la autoinmunidad como un proceso multifactorial que necesita una inmunoterapia específica, segura y definitiva que permita ser combinada con estrategias regenerativas. Al mismo tiempo, consideramos muy relevante profundizar en los factores ambientales que alteran el riesgo a desarrollar la DMT1, y identificar el momento óptimo para la administración de las terapias, por lo que, en paralelo, determinamos biomarcadores inmunológicos en distintas etapas de la enfermedad. Destacar que nuestra estrategia puede adaptarse a otras enfermedades autoinmunes y ha demostrado ser efectiva en esclerosis múltiple y artritis reumatoide experimental. Todo ello, abre nuevas posibilidades para el desarrollo de una terapia preventiva y terapéutica para la DMT1.

3. Publicaciones destacadas (2020-2021)

  • Villalba A, Rodriguez-Fernandez S, Ampudia RM, Cano-Sarabia M, Perna-Barrull D, Bertran-Cobo C, Ehrenberg C, Maspoch D, Vives-Pi M. Preclinical evaluation of antigen-specific nanotherapy based on phosphatidylserine-liposomes for type 1 diabetes. Artif Cell Nanomed Biotech. 48 (1):77-83, 2020
  • Villalba A, Rodriguez-Fernandez S, Perna-Barrull D, Ampudia RM, Gomez-Muñoz L, Pujol-Autonell I, Aguilera E, Coma M, Cano-Sarabia M, Vazquez F, Verdaguer J, Vives-Pi M. Repurposed analogue of GLP-1 ameliorates hyperglycaemia in diabetic mice through pancreatic cell reprogramming. Frontiers in Endocrinology, May 2020, 11:258, 2020 
  • Perna-Barrull D, Gieras A, Rodriguez-Fernandez S, Tolosa E, Vives-Pi M. Immune system remodelling by prenatal betamethasone: effects on β-cells and type 1 diabetes. Mini-Review. Frontiers in Endocrinology. 11:540, 2020
  • Villalba A, Rodriguez-Fernandez S, Perna-Barrull D, Ampudia RM, Gomez-Muñoz L, Pujol-Autonell I, Aguilera E, Risueño RM, Cano-Sarabia M, Maspoch D, Vazquez F, Vives-Pi M. Effects of liraglutide combined with liposome-based immunotherapy in experimental autoimmune diabetes and in human immune system. Sci Rep 10:18927, 2020
  • Gomez-Muñoz L, Perna-Barrull D, Villalba A, Rodriguez-Fernandez S, Ampudia R, Teniente-Serra A, Vazquez F, Murillo M, Perez J, Corripio R, Bel J, Vives-Pi M. NK cell subsets changes in partial remission and early stages of pediatric type 1 diabetes. Front Immunol, 11:611522, 2021
  • Rodriguez-Fernandez S, Perna-Barrull D, Almenara-Fuentes L, Barneda B, Vives-Pi M. A century later, still fighting back: antigen-specific immunotherapies for type 1 diabetes. Review. Immunology and Cell Biology. 1-14, 2021

4. Colaboraciones destacadas

Se han establecido colaboraciones científicas con grupos punteros en el área, como el King’s College (London, UK), Hamburg Universität (Hamburgo, Alemania), Nara University (Nara, Japón), y el Institut Català de Nanotecnologia (Barcelona). Destacar la sinergia en la colaboración con el Dr. Benoit Gauthier (CABIMER) y la Dra. Rosa Gasa (IDIBAPS). Como consecuencia de este trabajo y de la metodología optimizada por nuestro grupo para determinar la capacidad tolerogénica de las células dendríticas de pacientes con DMT1, desde 2019 se colabora con el Dr Gauthier en el proyecto financiado por la Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) ‘LRH-1/NR5A2 agonism to stimulate immune coupled human islet beta cell regeneration’

5. Más información

El grupo Inmunología de la Diabetes en el laboratorio del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) de Badalona. De izquerda a derecha, Rosa Mª Ampudia, Adrián Villalba, Laia Gómez-Muñoz, Silvia Rodríguez-Fernández, David Perna-Barrull y Marta Vives-Pi.

 

MUCHAS GRACIAS DT0!

Badalona, 27 de abril de 2021,

Immunology of diabetes
Germans Trias i Pujol Research Institute (IGTP)
08916 Badalona

 

Dra. Marta Vives

IGTP

Nanopartículas tipo liposoma que reeducan el sistema inmunológico para permitir la regeneración de las células beta.

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