DRA. ROSA GASA

Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)

AVANCES EN EL ÚLTIMO AÑO

El proyecto de la Dra. Rosa Gasa

TERAPIA CELULAR EN DIABETES: NUEVAS ESTRATEGIAS PARA GENERAR CÉLULAS BETA SUSTITUTAS Y OPTIMIZACIÓN DEL TRASPLANTE

Actualizado: 27 abril 2021

1. Introducción

En la diabetes tipo 1 hay una pérdida de más del 80% de las células beta pancreáticas que producen insulina, por lo que el paciente con diabetes depende de la administración diaria de insulina para sobrevivir. Una de las apuestas de futuro más atractivas para lograr la curación de esta enfermedad contempla la restitución de la producción de insulina del cuerpo mediante la regeneración o el reemplazo o de las células beta perdidas. Nuestro equipo está investigando dos estrategias con el fin de lograr este objetivo. La primera es la creación de células beta sustitutas en el laboratorio a partir de células de la piel (fibroblastos). La segunda es la expansión de las células beta remanentes en el páncreas o de las células generadas en el laboratorio mediante la estimulación de su replicación. Los miembros del equipo durante el periodo 2019-20 han sido:

  • Rosa Gasa, investigadora principal (IDIBAPS)
  • Marta Fontcuberta-PiSunyer, investigadora postdoctoral (IDIBAPS)
  • Ainhoa García-Alamán, técnico de investigación (CIBERDEM)
  • Rebeca Fernández-Ruiz, investigadora posdoctoral (CIBERDEM)
  • Èlia Prades, técnico de investigación (IDIBAPS)

2. Investigación sobre estrategias de generación de células beta sustitutas.

El objetivo general del proyecto es investigar estrategias innovadoras de terapia celular para la diabetes tipo 1 basadas en la generación de células productoras de insulina a partir de células de la piel (fibroblastos) del propio paciente y su posterior trasplante. Proponemos reprogramar de manera directa los fibroblastos a células productoras de insulina mediante la introducción de cinco factores de transcripción y sin pasar por un estado transitorio pluripotente.

Los experimentos realizados durante estos dos años han tenido como objetivo la caracterización molecular y funcional de los fibroblastos reprogramados a célula beta (células fibro-beta o CFB) in vitro y tras su trasplante en modelos murinos.

HITOS ALCANZADOS

In vitro

  • Generación a gran escala de esferoides de células CFB (1000-1500 células/esferoide) mediante el sistema de placas Aggrewell. Confirmando resultados obtenidos con placas tradicionales de 96 pocillos, se observa un aumento de la expresión de diversos genes de célula beta, incluido el de la insulina comparado con células mantenidas en cultivos bidimensionales.
  • La reprogramación de fibroblastos a células CFB no solo implica la activación de genes característicos de células beta sino que también incluye la inhibición de genes que se encuentran específicamente reprimidos en célula beta (genes disallowed).
  • Visualización de vesículas de secreción en las células CFB mediante microscopio electrónico de transmisión.
  • Las CFB presentan un curva dosis-respuesta de la secreción de insulina en función de la concentración de glucosa similar a islotes humanos.

In vivo

  • Trasplante de esferoides CFB en el espacio subcutáneo, omento y cápsula renal de ratones normoglicémicos. Se detecta insulina humana circulante el día 15 y 30 del trasplante.

  • Hay un aumento de insulina humana circulante tras la administración de glucosa indicando que las células CFB son funcionales in vivo.

  • El trasplante de esferoides CFB en el omento de ratones diabéticos consigue el descenso moderado de la glicemia en animales con glicemias iniciales < 400 mg/dl pero no en animales con glicemias > 500 mg/dl.

3. Investigación sobre mecanismos de expansión de las células beta.

Hemos finalizado un estudio en el que hemos identificado un factor circulante en sangre joven que estimula la replicación de las células beta pancreáticas adultas. Los resultados de este trabajo se han publicado recientemente en la revista Nature Communications. La referencia completa a continuación:

Fernández-Ruiz R, García-Alamán A, Esteban Y, Mir-Coll J, Serra-Navarro B, Fontcuberta-PiSunyer M, Broca C, Armanet M, Wojtusciszyn A, Kram V, Young MF, Vidal J, Gomis R, Gasa R. Wisp1 is a circulating factor that stimulates proliferation of adult mouse and human beta cells. Nat Commun. 11:5982 (2020)

RESUMEN

La diabetes se caracteriza por un déficit total (tipo 1) o relativo (tipo 2) de células beta pancreáticas. Uno de los posibles tratamientos futuros es regenerar la masa de células beta mediante la estimulación de la replicación de las células beta remanentes. Esta estrategia requiere la identificación de moléculas que puedan promover la expansión de las células beta adultas, las cuales, en situaciones fisiológicas normales, presentan una tasa de replicación baja. Por el contrario, la capacidad replicativa de estas células es alta durante etapas iniciales de la vida posnatal (primeras dos semanas en ratón y primer año de vida en humanos). Con el objetivo de identificar factores circulantes responsables de esta diferencia, comparamos la sangre de ratones de dos semanas con la sangre de ratones adultos e identificamos la proteína Wisp1 como uno de los factores predominantes en sangre de ratón joven. Este hallazgo se corroboró en humanos. El trabajo muestra que la proteína Wisp1 estimula la proliferación de células beta adultas de ratón y humanas tanto en condiciones in vivo como in vitro. Este trabajo demuestra que la sangre joven puede ser una fuente importante de factores regeneradores de célula beta.

Equipo de investigación IDIBAPS.

Dra. Rosa Gasa

IDIBAPS

Generación de células productoras de insulina a partir de células de la piel. Diseño de un armazón y mejora de la revascularización mediante inhibición de PTP1B.

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